Metabolismo de fármacos

Conocimientos previos:

• Gen
• Proteínas
• Enzima
• Modificaciones postraduccionales
• Metabolismo
• SNP

Introducción

El metabolismo de los fármacos es el proceso por el cual ocurre una biotransformación de las moléculas dentro del cuerpo de modo que puedan ser activadas o inactivadas. La mayoría de los procesos donde se lleva a cabo el metabolismo de fármacos se produce en el hígado, debido a que en ese órgano se producen las enzimas que facilitan la biotransformación (Meador, McCarty, Escher, & Adams, 2008). Los fármacos se metabolizan a través de diversas reacciones que incluyen:

• Oxidación
• Reducción
• Hidrólisis
• Hidratación
• Conjugación
• Condensación
• Isomerización

En la mayoría de los casos, cuando se metaboliza un medicamento se inactiva, pero en algunos casos los metabolitos se vuelven farmacológicamente activos y ejercen un efecto en el organismo. De hecho, el metabolito activo de algunos medicamentos es el responsable de la acción principal del fármaco. Algunos de los metabolitos de los medicamentos (profármacos) puede usarse para reducir los efectos adversos o no deseados del medicamento, especialmente en los tratamientos de quimioterapia, que producen efectos secundarios no deseados y no deseados graves.

La variabilidad del paciente

Una característica durante el metabolismo de los fármacos, es que puede variar su función significativamente entre los pacientes. Esto afecta su eficacia y su toxicidad del fármaco. Por consecuencia, existen diversos factores que pueden afectar el metabolismo en un paciente, como:

• Variaciones en la herencia genética
• Trastornos hepáticos
• Insuficiencia cardíaca avanzada
• Interacciones con otros medicamentos concurrentes
• Fases del metabolismo: Generalmente hay dos fases del metabolismo de los fármacos. Fase I: reacciones no sintéticas tales como la escisión (por ejemplo, oxidación, reducción, hidrólisis), la formación o modificación de un grupo de funciones. Fase II: reacciones sintéticas tales como conjugación con una sustancia endógena (por ejemplo, sulfato, glicina, ácido glucurónico). Los metabolitos formados en la Fase II por reacciones sintéticas son más solubles en agua y, por lo tanto, pueden ser excretados en la orina o la bilis con mayor facilidad. Estas fases no son secuenciales y se refieren al tipo de reacción, y no al orden en que se llevan a cabo.

La farmacología es la ciencia que estudia la historia, el origen, las propiedades físicas y químicas, la presentación, los efectos bioquímicos y fisiológicos, los mecanismos de acción, la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción, así como el uso terapéutico de las sustancias químicas que interactúan con los organismos vivos. Una de las áreas de la farmacología es la farmacocinética, que estudia la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco, compuesto o una nueva entidad química después de ser administrada en el cuerpo. Cabe mencionar que los fármacos tienen un límite de saturación, el cual, las enzimas ya no pueden metabolizar al fármaco (Brenner & Stevens, 2013).

Sin embargo, las dosis de los fármacos utilizadas generalmente se encuentran por debajo del nivel de saturación (Tucker, 2012). A pesar de la importancia potencial de las variables clínicas en la determinación de los efectos del fármaco, hasta hace poco tiempo se empezó a reconocer que las diferencias genéticas en el metabolismo, así como los polimorfismos en los genes pueden tener una influencia aún mayor en la eficacia y la toxicidad de los medicamentos (Evans, 1999).

Farmacogenómica

Para conocer cuáles son todas las variantes genéticas que influyen en los efectos del fármaco, se ha desarrollado un área de la farmacología y la genómica llamada Farmacogenómica. Ésta comúnmente se basa en las alteraciones producidas en la farmacocinética (efectos del cuerpo al fármaco) o la farmacodinámica (efectos del fármaco al cuerpo), mediante la modificación de su genes o la perturbación procesos  biológicos que dan al paciente los efectos farmacológicos (Karczewski, Daneshjou, & Altman, 2012; Relling & Evans, 2015).

Actualmente, la gran mayoría de los medicamentos disponibles son administrados con la misma dosis para todos, aun cuando los efectos no son los mismos, es como si se “vendiera ropa de una sola talla, no a todos nos quedaría bien”. Siendo un tema mucho más complejo y complicado que solo medirte un pantalón o una blusa, en los fármacos es más difícil de predecir a quién beneficiará el medicamento, quien no responderá al tratamiento y quien experimentarán reacciones adversas. Con los conocimientos adquiridos en el Proyecto Genoma Humano, los investigadores están aprendiendo cómo las variaciones genéticas heredadas afectan la respuesta del organismo a los medicamentos. Estas diferencias genéticas se pueden utilizar para predecir si un medicamento será efectivo para una persona o ayudar a prevenir reacciones adversas en los medicamentos (NIH, U.S National library of Medicine, 2017).

Si bien la farmacogenómica analiza las variaciones en los genes que codifican proteínas que influyen en la respuesta al fármaco, estas proteínas incluyen una serie de enzimas generalmente producidas en el hígado que biotransforman los medicamentos a su forma activa o inactiva; incluso pequeñas variaciones en su secuencia genética pueden tener un gran impacto en la seguridad o eficacia de un fármaco (NIH, National Institute of General Medical Sciences, 2017).

Citocromo p450

Un ejemplo de una enzima que es utilizada en estos estudios de variación genética es la enzima conocida como CYP2D6 o citocromo p450. Esta enzima actúa sobre algunos de los medicamentos recetados, incluyendo al analgésico codeína que es biotransformada a su forma activa. La mayoría de las variantes del gen del citocromo p450 no afectan a la respuesta de los fármacos (NIH, National Institute of General Medical Sciences, 2017).

Algunas personas tienen cientos o incluso miles de copias del gen CYP2D6 y, por lo tanto, metabolizan los fármacos más rápidamente. Como consecuencia a esto, la codeína puede convertirse a su forma activa tan rápidamente que, una dosis estándar del fármaco es mortal. Por otro lado, algunas variantes dan como resultado una enzima no funcional. Las personas con estas variantes metabolizan lentamente a la codeína, y si se administrara una dosis estándar, podrían no experimentar alivio al dolor. Para estas pacientes, los médicos deberán prescribir otro tipo de medicamento (NIH, National Institute of General Medical Sciences, 2017).

Industria farmacéutica y farmagenómica 

Actualmente muchas compañías farmacéuticas están empezando a utilizar el conocimiento generado por la farmacogenómica para desarrollar y comercializar sus fármacos para pacientes con variantes en sus perfiles genéticos. Además, de que se identifican las bases genéticas de los efectos secundarios graves de algunos medicamentos esto evitara que algunos de estos salgan del mercado y sean prescritos únicamente para los pacientes que no están en riesgo (Roden & George Jr, 2002).

Es necesario fomentar la investigación y la promoción de la aplicación de la farmacogenómica en nuestro país, debido a que nuestra diversidad étnica es muy diferente y los hallazgos que se están generando de la investigación farmacogenomica podrían no corresponder a nuestra población (mestiza) o de características más homogéneas (pueblos indígenas). Por tal motivo debe ser un objetivo importante de los organismos nacionales de salud, alentar a la investigación farmacogenómica como un elemento importante para poder alcanzar una medicina de precisión, la cual tiene por objeto adaptar los tratamientos médicos con base en los genes de cada persona, su medio ambiente, estilo de vida y otras características.